《背景》

I. 転写因子E2F

　転写因子E2Fは、二大がん抑制因子の1つであるpRBの主な標的で、細胞増殖とがん化抑制に中心的な役割を担っています。休止期において、E2Fの活性はpRBが結合することによって抑制されています。増殖刺激によってサイクリン依存性キナーゼ（CDK）が活性化されると、pRBをリン酸化し、E2Fから解離させます（図1）。遊離されたE2Fは活性化され、細胞周期進行やDNA複製などに必要な一連の増殖関連遺伝子の発現を誘導し、細胞増殖を促進します。

細胞ががん化するためには、pRBやその上流のCDKインヒビターの欠損や変異、サイクリンの過剰発現などによってpRBの機能不全が起こり、E2Fが恒常的に活性化されて細胞増殖を促進することが必須です（図２左側）。従って、従来E2Fはがん化に貢献すると考えられてきました。しかし近年、このようながん性変化が生じるとE2Fは、増殖関連遺伝子だけでなく、がん抑制遺伝子ARFを活性化することによりもう１つの二大がん抑制因子であるp53を活性化し、アポトーシス（細胞死）を誘導してがん化を抑制することが分かってきました（図２右側）。

《概要》

　がんの発症メカニズムに基づいて、がん特異的アプローチ法を探索しています。がんは、人が亡くなる原因の中で最も多い（3人に1人）疾患です。がんの根治治療が難しい主な理由は、抗がん剤や放射線治療に伴う副作用です。これらの抗がん療法は正常な増殖細胞も傷害し、白血球が減少するなどの副作用が生じるため、根治治療が困難となっています。その原因は、これらの抗がん療法は主にDNAを損傷することによって細胞を殺すため、増殖している細胞を優先的に殺しますが、正常な増殖細胞と制御を逸脱して増殖し続けるがん細胞を区別できないことにあります。この問題を解決するためには、正常な増殖細胞とがん細胞を識別する必要があります。そのために私たちは、がんの発症メカニズムに基づいて、正常細胞には無い、がん細胞に特異的な異常を検索しています。さらに、それを利用してがん細胞を特異的に傷害することを試みています。その一例として、細胞増殖とがん化抑制に中心的な働きをしている転写因子E2Fが、がん細胞でのみがん抑制遺伝子を活性化する特異な活性を発揮していることを見出しました。そこで、がん細胞に特異的なE2F活性の実態の解明とがん細胞特異的な傷害法への応用を試みています。また、E2Fファミリーの新たなメンバーとしてE2F3cとE2F3dを同定したので、その機能解析を行っています。さらに、ヒトで唯一同定されている発がん性レトロウイルスHTLV-1による発がん機構の解析も行っています。